Pięćdziesiąt lat po Diablo III Sanktuarium jest wyniszczone wojną, a sekta przyzywa z powrotem Lilith — Córkę Nienawiści i współtwórczynię świata. Diablo IV wraca do mroczniejszego klimatu dwóch pierwszych części: zamiast barwnych efektów jest brud, krew i ludzie, którzy próbują przetrwać.
Po raz pierwszy w serii świat jest otwarty i wspólny — pięć krain można przemierzać w dowolnej kolejności, na koniu, i spotykać po drodze innych graczy. Na start było pięć klas: Barbarzyńca, Czarodziejka, Łotrzyca, Druid i Nekromanta. Gra jest rozwijana na bieżąco: co kilka miesięcy rusza nowy sezon z własnym motywem, mechanikami i przepustką sezonową.
Dodatek Vessel of Hatred (2024) przeniósł akcję do dżungli Nahantu i dodał klasę Spiritborn. Lord of Hatred (2026) zakończył wątek Mefista na wyspach Skovos i wprowadził dwie klasy: Paladyna i Warlocka. We wrześniu 2026 roku gra trafiła na Nintendo Switch 2, a na pierwszą połowę 2027 roku Blizzard zapowiedział klasę Amazonki.